“A fome e a vontade de comer”
Medicamentos à base de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs), como a semaglutida, estão entre as maiores inovações no tratamento da obesidade e do diabetes tipo 2. Muito além da regulação da glicemia e da perda de peso, novas pesquisas mostram que esses fármacos atuam diretamente no sistema de recompensa cerebral, modulando a fome hedônica e o consumo de substâncias aditivas como álcool e drogas.
Fome homeostática x fome hedônica
A fome homeostática é regulada pelo hipotálamo e pelo tronco encefálico, garantindo a ingestão necessária de energia para a sobrevivência. Já a fome hedônica está relacionada ao prazer de comer alimentos palatáveis, mesmo na ausência de necessidade energética — um processo controlado por circuitos dopaminérgicos do sistema mesolímbico, envolvendo estruturas como:
Núcleo accumbens (NAc)
Área tegmental ventral (VTA)
Septo lateral (LS)
É justamente nessa segunda via que os agonistas de GLP-1 exercem efeitos mais surpreendentes.
Principais resultados:
- Pacientes que tomaram a dose mais alta (36 mg/dia) perderam, em média, 10,5% do peso corporal após 72 semanas;
- Cerca de 50% dos participantes dessa faixa atingiram a meta de perda de pelo menos 10% do peso inicial;
- Um terço conseguiu perder 15% ou mais do peso;
- Os que tomaram placebo perderam apenas 2,5% do peso em média.
Além da redução de peso, o orforglipron também demonstrou melhora no controle glicêmico: cerca de 85% dos pacientes conseguiram reduzir a hemoglobina glicada (A1c) para níveis abaixo de 7% — valor considerado ideal no tratamento do diabetes tipo 2.
Efeitos colaterais observados
Como outros medicamentos da classe GLP-1, o orforglipron apresentou alguns efeitos adversos, especialmente em doses mais elevadas. Os mais comuns foram:
- Náuseas;
- Diarreia;
- Constipação;
- Vômitos.
Apesar disso, os índices de desistência foram considerados aceitáveis:
No grupo placebo, o índice foi de 5%.
10% dos pacientes que tomaram o orforglipron abandonaram o tratamento devido a efeitos colaterais;
GLP-1 e o sistema de recompensa
Receptores de GLP-1 estão amplamente distribuídos em regiões ligadas ao comportamento motivacional e ao prazer. Sua ativação reduz a liberação de dopamina no NAc e na VTA, diminuindo a motivação para buscar alimentos altamente palatáveis e substâncias de abuso.
Pesquisas pré-clínicas e clínicas mostram que:
A estimulação de GLP-1R na VTA e no NAc reduz a ingestão de alimentos ricos em gordura e açúcar.
O GLP-1 pode atenuar os efeitos de drogas como cocaína, álcool, nicotina e anfetamina.
Em humanos, agonistas de GLP-1 modificam a atividade cerebral em regiões como ínsula e córtex orbitofrontal, diminuindo o desejo e o valor atribuído ao alimento.
Semaglutida: evidências recentes
A semaglutida, GLP-1RA de longa duração, demonstrou em estudos pré-clínicos e clínicos:
Redução do consumo hedônico de alimentos e da duração de episódios de compulsão.
Supressão da ativação dopaminérgica associada ao prazer alimentar e até a estímulos sexuais.
Diminuição do craving (anseio) por álcool e cocaína em modelos animais, achados que já justificam ensaios clínicos em humanos.
Esses resultados abrem caminho para o uso da semaglutida não só no controle da obesidade, mas também como potencial tratamento para transtornos relacionados ao abuso de substâncias.
Mecanismos moleculares
Os efeitos dos GLP-1RAs decorrem de múltiplos mecanismos:
Aumento da captação de dopamina e redução de sua liberação extracelular.
Modulação da expressão de receptores dopaminérgicos (D1R, D2R).
Influência sobre neurotransmissores como noradrenalina e glutamato, modulando motivação e recompensa.
Atuação em áreas como núcleo do trato solitário (NTS), amígdala central e hipocampo.
Potencial terapêutico
O impacto dos GLP-1RAs vai além da obesidade:
Controle da fome hedônica: reduzindo a ingestão de alimentos ultraprocessados.
Tratamento de dependências: com evidências crescentes para álcool, cocaína, nicotina e outras drogas.
Neuroproteção: estudos sugerem efeitos anti-inflamatórios, pró-neurogênicos e de proteção contra estresse oxidativo.
Essa versatilidade reforça a ideia de que estamos diante de uma nova fronteira terapêutica para doenças metabólicas, psiquiátricas e neurológicas.
Conclusão
Os agonistas do GLP-1, especialmente a semaglutida, não são apenas medicamentos para emagrecimento. Eles reprogramam o sistema de recompensa cerebral, diminuem a fome hedônica e reduzem a motivação por substâncias aditivas.
À medida que novos estudos clínicos avancem, é possível que vejamos esses fármacos ocupando papel central não apenas na endocrinologia, mas também na psiquiatria das adições e na medicina do comportamento.
Referências
HENDERSHOT, C. S.; CHUMACHENKO, S. Y.; SCHMIDT, L. K.; et al. Effects of once-weekly semaglutide on alcohol use in adults with alcohol use disorder: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, [s. l.], 15 jan. 2025. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2024.0094.
PERIS, J.; MANZANARES, J.; RODRÍGUEZ-ARIAS, M.; et al. Semaglutide reduces cocaine intake, motivation, and relapse vulnerability in rats. European Neuropsychopharmacology, v. 81, p. 15-28, 2025. DOI: 10.1016/j.euroneuro.2025.02.004.
Aviso clínico: Este conteúdo é informativo e não substitui consulta médica. Decisões terapêuticas devem ser tomadas caso a caso, após avaliação profissional.
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contextualizar para Brasil e América Latina, onde a obesidade e o abuso de álcool/drogas representam importantes problemas de saúde pública.
